细胞:中国团队构建了迄今为止最高分辨率的灵长类动物大脑三维基因组图谱
来源：BioArt
人脑起源于漫长的生命进化过程，其最显著的变化是大脑的认知功能，体现在脑容量的显著膨胀和脑结构的高度细化。在人类进化过程中，哪些基因变化造就了人脑，是国际科学界长期以来一直试图解决的重要科学问题。包括大脑在内的所有器官的形成都是通过发育过程实现的。人类独特的大脑发育模式源于进化过程中基因组积累的功能突变。但由于物种间存在着数以百万计的序列差异，只有少数关键差异具有重要的功能效应，因此如何建立基因组中的关键序列差异与大脑发育的调控变化之间的因果关系，分析分子调控机制是一个富有挑战性的课题。灵长类动物作为生物医学研究模型已经有近百年的历史。猕猴与人类关系密切。猕猴是研究人脑起源、发育机制和脑部疾病的最佳动物模型。
2021年1月27日，中国科学院昆明动物研究所研究员宿兵、北京大学生命科学学院研究员李程、中国科学院数学与系统科学研究所研究员张世华在Cell杂志网上发表了题为《http://www . Sina.com/》的文章。3D Genome of macaque fetal brain reveals evolutionary innovations during primate corticogenesis
哺乳动物基因组，包括人类基因组，通常约2米长，折叠在只有10微米的细胞核内。基因组在细胞核的三维空间中有序折叠。这种有序折叠对于发育过程中的细胞增殖和有序分化非常重要。最新高通量组学技术的发展，如全基因组染色质空间构象捕获(Hi-C)，为精细分析大脑发育过程中基因组的三维组织和分子调控机制提供了强有力的工具。在本研究中，研究人员通过跨学科合作，开展了跨物种大脑发育的三维基因组研究。
图1。研究主题的图像图，其中冥想猴代表灵长类大脑和智力的进化。
首先，利用高分辨率计算机断层扫描技术构建了中国猕猴胎儿脑神经的高分辨率三维基因组图谱。这是包括人类在内的灵长类动物大脑分辨率最高的3D基因组图，分辨率为1.5kb，可以准确分析大脑发育基因组的空间组织。同时，还分析了猕猴胎脑的转录组图、染色质开放区图和染色质锚蛋白CTCF分布图。基于这些猕猴胎脑的多组学图谱数据，研究人员首次构建了猕猴胎脑发育的染色质精细空间构象，并鉴定了不同尺度的染色质构象，包括染色质区室、染色质拓扑结构域(TAD)和染色质环(Loop)，以及基因组在脑发育中起重要作用的调控元件(如增强子和启动子)。
图2。研究项目设计和研究成果图。
通过与公开发表的数据相结合，研究人员随后比较了不同物种(人类、猕猴和小鼠)的3D基因组，发现了大量人类特异性染色质结构，包括499个人类特异性TADs和1266个人类特异性Loops。这些人类特有的Loops显著丰富了增强子-增强子相互作用的调控模式，表明大脑发育在人类祖先中进化出了更为精细的转录调控网络。重要的是，通过整合分析人脑发育的单细胞表达谱数据，发现这些受人类特异性Loops调控的基因在胎儿脑的SP(亚板)层显著表达，提示人类特异性Loops可能在SP层的人类特异性发育模式中发挥重要作用。胎儿脑的SP层是脑发育早期形成神经回路和神经可塑性的重要脑层。在人类进化过程中，SP层有了显著的扩张，其厚度可以达到皮层厚度的4倍左右。但由于胎儿出生后这一脑层逐渐消失，人们对其形成机制和功能了解甚少。
该研究结果首次为SP层在人类特异脑结构的发育和形成中的重要作用提供了证据。此外，研究人员还发现基因组中很多人类特异突变（包括点突变和结构变异等）位于TAD边界区和Loop锚定区，可能导致在人类大脑发育中产生新的转录因子结合位点，并形成人类特异的染色质高级结构。例如，SP层特异表达的EPHA7基因是大脑发育中神经细胞分化的关键基因之一，该基因的上游存在多个人类特异序列突变，可能导致人类特异增强子的出现和人类特异Loop的形成。通过增强子敲除实验，研究人员证实了EPHA7的人类特异调控网络，干扰其功能会影响神经细胞分化的进程。
这一研究成果首次产生了非人灵长类动物的高精度三维基因组学图谱资源，并利用大脑三维基因组的跨物种多组学分析，发现了人类特异的染色质结构和脑发育调控元件，为阐明人类大脑发育的进化机制提供了新思路和证据。
罗鑫副研究员（昆明动物所）、刘玉婷（北京大学博士研究生）和党大昌（数学院博士研究生）为论文的共同第一作者，宿兵研究员、李程研究员和张世华研究员为论文的共同通讯作者。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.001