一次注射两次新冠肺炎疫苗效果如何？专家说“基本没用”
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编者按
2020年12月31日，国药集团旗下SARS-CoV-2灭活疫苗获得国家食品药品监督管理局批准有条件上市，成为中国首个获准上市的新冠肺炎疫苗。公众关心的是，接种两剂新冠肺炎疫苗需要多长时间？根据《知识分子》，在新冠肺炎紧急使用疫苗期间，一些接种人员在一天内接种了两剂疫苗。这会影响疫苗的实际效果吗？如果需要补种疫苗，应该如何补种？
很多疫苗和免疫学专家对上述问题进行了解读。
撰文 | 汤佩兰
责编 | 陈晓雪
出国后，徐子听说一些在中国接种过新冠肺炎疫苗的同事在迪拜当地的检测中心检测后发现没有检测到抗体。“(现在大家)都在小范围讨论这个话题，但是都是外行，不知道怎么处理。”。
2020年8月，徐子和她的同事接种了一种SARS-CoV-2灭活疫苗，由于公司的海外任务，该疫苗被批准在中国紧急使用。当时疫苗公司提供了间隔0天、14天和28天的三种疫苗接种方案。徐子表示，负责此事的后勤管理部门选择了0天，即一天内注射两次新冠肺炎疫苗。
据徐子回忆，当时推荐的是28天计划，紧急情况下可以是0天。在徐子看来，虽然公司选择了间隔0天的计划，但实际上时间并不那么紧迫。她和同事接种疫苗后买的机票，大部分是20天左右出国的。
徐子告诉《知识分子》，据她所知，只有她的公司让至少1000人每0天接种两次疫苗。由于阿联酋疫情严重，近几天新增感染人数创新高，每天新增病例近3000例，所以她也很关心后续是否有补种的机会。
原计划2021年1月去英国的留学生郭恒，去年10月在济南接种了两剂灭活的COVID-19疫苗。根据国药集团提供的中国Bio-COVID-19灭活疫苗自愿接种证明，接种程序为“两剂同时免疫”，左右上臂各一针。郭恒说，他之所以选择一天打两针，不是因为急着出国，而是因为接种点的工作人员告诉他们，这是济南最后一次接种机会(年前)。郭恒说，工作人员还告诉他，一次两次注射的效果与单独注射的效果相同。
鉴于一月份飞往英国的航班被取消，郭恒计划在三月份再次前往英国。最近看到一个关于两次同时接种效果不佳的讨论，开始担心出国后是否有足够的抗体抵抗SARS-CoV-2。如果体内中和抗体不足，他会预约再植，然后再去英国。
那么，两次同时注射的效果和安全性如何呢？需要再打电话吗？另外，不同厂家的疫苗补种会有影响吗？
01两针同时接种只有一次，一针基本没用
“一天打两针只能算一次，一针基本没用。”江苏省疾病预防控制中心副主任朱告诉《知识分子》。朱在国内领导过多次新冠疫苗研发临床试验，包括科兴生物灭活疫苗和腺病毒载体重组SARS-CoV-2疫苗，在疫苗临床试验设计方面有丰富经验。
前上海疾控中心免疫规划科主任医师陶丽娜也表示，第一次双剂量并不能形成增强免疫力的效果，实际效果并不好。
“(疫苗注射)与病原体的类型有关，然后与疫苗本身的过程有关。”陶莉娜解释说，根据免疫学原理，当一种微生物进入人体后，第一次会慢慢开始识别，免疫反应会处于较低水平。当微生物再次进入人体时，人体就做好了迅速调动免疫反应的准备，产生的相应抗体也就更高。
但是同一天打两剂疫苗效果有多差？陶丽娜觉得“无法评价”。但他建议当天接种两剂的人可以再补充一剂，两次接种的间隔时间相同。“现在，只要大于等于14天，就不要求最长间隔。”。
至于补充接种厂家是否需要一样，朱和陶丽娜都说可以不一样。
ss="one-p">“这种情况在疫苗界默认是没有不可以，”陶黎纳解释说，有时候因为种种原因，接种者不得不换其他的厂家完成后续接种。他指出，很少有疫苗临床试验会去做不同厂家排列组合的有效性、安全性研究，“像乙肝疫苗有做过，明确是可以的”。陶黎纳补充说，如果两次接种间隔太久，抗体滴度提升的时间延迟了，也会增加感染风险。
中国疾控中心免疫规划首席专家王华庆在2020年12月21日曾介绍过新冠疫苗接种后发挥作用的免疫机理。疫苗接种后，人体的免疫系统主要有T淋巴细胞和B淋巴细胞发挥作用，这个作用主要表现在三个方面，一是接种疫苗后T淋巴细胞和B淋巴细胞产生了识别作用；二是产生了免疫记忆的作用；三是产生了抵御病毒或细菌的作用。[1]
王华庆还表示，从前期已经发表的新冠疫苗文献来看，新冠疫苗发挥作用的时间主要是在接种疫苗第二剂次的两周后，会产生较好的免疫效果 [1]。
2020年10月，《柳叶刀·传染病》发表了国药集团北京生物制品研究所研发的新冠灭活疫苗I/II期试验的结果，显示在0天和21天、0天和28天接种两剂4微克疫苗产生了高水平的抗体反应，其中采用0和21天接种程序的受试者中和抗体水平为282.7，0和28天接种程序的受试者中和抗体水平为218.0。而采用8微克单剂次接种方案，中和抗体水平明显低于4微克两剂次方案的中和抗体水平，这表明二次接种对于疫苗有效性来说是必要的 [2]。2020年12月30日，北京生物制品研究所宣布新冠病毒灭活疫苗III期临床试验中期分析数据结果，保护效力为79.34%。
不同免疫程序中的中和抗体滴度 图源：[2]
另一款作为紧急接种疫苗的科兴灭活疫苗，2020年11月也在《柳叶刀·传染病》发表了其I/II期临床试验的数据，显示相比0天/14天接种方案，0天/28天接种方案产生的抗体反应更强，中和抗体滴度更高，预计持续时间也更长。作者在论文中提到，0天/14天的接种方式适合紧急使用，对于新冠疫情高风险地区至关重要 [3]。2021年1月7日，科兴新冠灭活疫苗在巴西III期临床试验显示有效率为78%。
那么，中和抗体水平高低是否等同疫苗有效性强弱呢？
一直关注新冠疫苗进展的免疫学博士唐金艺表示，中和抗体滴度与保护性有明显的正相关性，但中和抗体滴度低也并不一定意味着保护性一定差。“目前的RNA疫苗一针后中和抗体水平就不高，但是保护性也很好。然而国内的灭活疫苗接种一针后的前期数据太少，后期也未公布一针后的保护率，所以无法准确评估。”
02 普通人需要检测接种后的中和抗体水平吗？
郭衡提供给《知识分子》的新冠疫苗接种知情同意书，还提到了免疫后样本采集，“为了解您的抗体水平，在征询您的同意后我们将采血2次”。但郭衡表示自己“并不知道怎么去检测，也没人联系我们”，而且他认识的接种过的人中也没有人被检测过。因此，他猜测抗体水平的检测“应该是小部分抽查”。
如果想了解接种新冠疫苗后自己的抗体水平，应该怎么办？朱凤才表示，“（接种过新冠疫苗去医院检测的抗体结果）不准确，最好在P3实验室做中和抗体检测。”
按照国药集团中国生物新冠灭活疫苗自愿接种证上的联系方式，《知识分子》拨打北京生物制品研究所的电话，并在自动语音的提示下选择了新冠疫苗接种后抗体阴性，收到自动回复称，在新冠疫苗临床研究过程中，需要抽取受试者的血清，然后将血清样本送到国家疾控中心进行中和抗体的检测。该抗体是专门针对新冠病毒的特异性抗体，需要在P3实验室进行用活的新冠病毒做中和实验。
该自动回复还称，普通医院不具备P3实验室和活的新冠病毒，主要采用胶体金法，仅针对IgM和IgG进行检测，无法有效反映新冠中和抗体的产生情况。但国家疾控中心是科研机构，无法接待个人单独检测。
根据2021年1月8日央广网的报道，国药集团中国生物副总裁张云涛表示不赞成在注射完新冠疫苗后，再到医院去做抗体检测，因为很多医院对新冠病毒抗体检测试剂不是检测的中和抗体，而是总抗体，其中包含中和抗体。现在说的抗体持久性主要指的是中和抗体的水平。张云涛还表示，试剂的质量差别较大，因此医院检测的结果不能完全代表是否产生中和抗体或者有中和抗体存在 [4]。
新冠疫苗的保护能持续多久？张云涛在上述报道中指出，从中和抗体角度看，新冠疫苗的保护时长支持6个月的数据，后续数据还在持续观察中。要最终确定新冠疫苗保护时长有无可能持续一年，至少要拿到14-15个月的观察数据。
随着国内新冠疫苗 “两步走” 接种方案的发布，北京、上海等地疾控中心近日发布有关新冠疫苗接种的通知中，均指出全程需要接种两针，期间至少间隔14天 [5,6]。根据已经发表的I/II期试验结果，国内已经上市的国药中国生物北京所新冠灭活疫苗以及两款批准用于紧急使用的国药中国生物武汉所、科兴中维灭活疫苗，效果较好的方案为0/14天、0/21天和0/28天，而间隔28天接种两针产生的中和抗体滴度更高。
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03 国外争议：第二针疫苗接种能否延迟？
接种时间太近没效果，如果推迟会怎么样？
近日，美国、英国和欧盟一些国家在为疫苗接种的时间间隔展开激烈讨论。本月初，英国卫生部门已经决定推迟辉瑞-BioNTech疫苗的第二剂注射时间，两剂疫苗接种时间间隔最长可达12周，超过规定的21天间隔期 [7]。一些国家也正考虑推迟第二针新冠疫苗的接种时间。
支持推迟一方的理由是，推迟接种第二剂能为疫苗产能和分配提供时间，让更多人可以接种疫苗提供保护。反对的声音认为，缺乏单剂接种长期的保护数据，延长两剂时间间隔可能会增加新冠病毒的耐药性 [8]。
2020年12月30日《新英格兰医学杂志》发表的Moderna三期临床试验数据显示，接种一剂Moderna疫苗，疫苗的有效性为80%-90%。该数据也被视为推迟第二针接种的有力支撑 [9]。辉瑞-BioNTech疫苗的数据显示，接种一针后疫苗的有效性至少为52% [10]。但持续时间均还未知。
对此，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均表态应按照已有临床数据授权的方案进行接种。2021年1月4日，美国FDA声明称，“有关首剂接种后的数据被误解了，在三期临床试验中，98%的辉瑞-BioNTech疫苗接种者和92%的Moderna疫苗试验接种者在三到四周的间隔期内接种了两针疫苗。这意味着疫苗接种者仅在三周或四周间隔期内有随访记录，无法就单剂疫苗接种后的保护效力和持续时间给出明确的答案。” [11]
欧洲药品管理局表示，新冠疫苗的有效性是基于研究数据，在此基础上进行任何更改需要更多的临床数据支持，否则将被视为 “超说明书用药”（off label use）[12]。
注：文中许紫、郭衡均为化名。
参考资料：
[1]http://www.nhc.gov.cn/xcs/fkdt/202012/3c29b1dcc9cb4967b67a2dc0be9020e6.shtml
[2]https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30831-8/fulltext#
[3]https://www.thelancet.com/article/S1473-3099(20)30843-4/fulltext
[4]http://china.cnr.cn/yaowen/20210108/t20210108_525385990.shtml
[5]https://mp.weixin.qq.com/s/3ok9jJQPF5jhvBfs4mkThA
[6]https://mp.weixin.qq.com/s/3ok9jJQPF5jhvBfs4mkThA
[7] https://www.theguardian.com/world/2021/jan/03/why-britain-delaying-second-doses-covid-19-vaccines
[8]https://www.medscape.com/viewarticle/943533
[9]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
[10] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577?query=RP.
[11]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-statement-following-authorized-dosing-schedules-covid-19-vaccines
[12]https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-ema-pfizer-idUSKBN2991Z3